laboratoire de Biologie d'Analyses Médicales - Oran

Jeanne Calment, Emma Morano, Jessie Gallan, Susannah Mushatt Jones, Kane Tanaka… Leur point commun? Avoir vécu jusqu’à 110 ans au moins. Et pour espérer faire partie de ce club des «supercentenaires», mieux vaut être une femme. Cet avantage de longévité du sexe dit faible se retrouve partout dans le monde et serait à rechercher du côté des hormones sexuelles. Plus particulièrement du côté des œstrogènes. Déjà connus pour protéger les femmes contre les maladies cardiovasculaires jusqu’à la ménopause, les œstrogènes préserveraient également les télomères, selon une étude présentée à un congrès sur la ménopause par Elissa Epel, professeur de psychiatrie (université de San Francisco).

Ces séquences d’ADN qui protègent l’extrémité de nos chromosomes garantissent le maintien de l’intégrité du génome au cours des divisions cellulaires. Car à chaque fois qu’une cellule se réplique, les chromosomes font de même avec le risque de perdre, au niveau des extrémités, une partie des informations génétiques nécessaires au fonctionnement cellulaire. Un phénomène évité grâce aux télomères. Malheureusement, avec le temps, ces derniers s’usent et se raccourcissent.

Lorsqu’ils ont atteint un certain seuil, la cellule entre en sénescence, favorisant l’apparition de maladies dégénératives ou de cancers. On sait depuis plusieurs années que chez les femmes ils sont généralement plus longs que chez les hommes. «À 50 ans, une femme a des télomères équivalents à ceux d’un homme de 42 ans», précise le Pr Athanase Bénétos, chef du service de gériatrie au CHRU de Nancy et chercheur à l’Inserm.

Longueur des télomères

Selon Elissa Epel, cette caractéristique pourrait donc s’expliquer par l’action des œstrogènes. «Des études expérimentales suggèrent que ces hormones augmentent l’activité de la télomérase, l’enzyme qui peut protéger et allonger les télomères», a ainsi souligné la chercheuse. Une hypothèse réfutée par le Pr Bénétos. Ce dernier explique que l’on devrait alors observer une accélération de l’usure des télomères après la ménopause en raison d’une carence en œstrogènes. «Or ce n’est pas le cas. Par ailleurs, les travaux que nous avons menés nous orientent vers une autre hypothèse, dans laquelle la longueur de nos télomères est largement déterminée à l’issue des premières années de vie sans que l’on sache de quelle façon», insiste le spécialiste français

La longévité des femmes ne peut donc pas se résumer à une simple question hormonale. Elle est sans aucun doute plus complexe. «Pour expliquer cet écart, les chercheurs ont exploré tous les domaines: biologiques, sociaux, comportementaux, etc. Aucun n’a permis, à ce jour, d’expliquer le phénomène», analyse le Pr Jean-Marie Robine, démographe, qui dirige l’équipe Recherche biodémographique sur la longévité et la vitalité à l’Inserm.

Paire de chromosomes X

L’avantage biologique en faveur des femmes proviendrait donc essentiellement de leur rôle dans la reproduction. Les femmes donnent naissance aux enfants et ont dû, tout au long de l’évolution, les accompagner étroitement durant les premières années de vie pour leur permettre de survivre jusqu’à l’âge adulte. «C’est d’ailleurs vrai pour toutes les espèces animales. La longévité est toujours du côté de celui qui s’occupe des enfants, qui les protège», souligne le Pr Jean-Marie Robine.

Les femmes auraient notamment un avantage génétique grâce à leurs deux chromosomes X: si une mutation touche l’un des gènes d’un des deux chromosomes X, l’autre permettrait une compensation. «Vous pouvez choisir le gène le plus robuste, ce qui n’est pas le cas pour les garçons, qui sont XY», explique le Pr Athanase Bénétos. De plus, la paire de chromosomes X jouerait un rôle important contre les lésions oxydantes occasionnées par les radicaux libres. «En assurant la réplication d’enzymes de réparation que le chromosome Y est beaucoup moins apte à remplir», note Jacques Vallin, dans Démographie. Les déterminants de la mortalité (Ined).

La plus petite taille des femmes jouerait également en leur faveur. «Cet avantage biologique serait d’environ deux ans», souligne Jean-Marie Robine. Il aurait été amplifié, pour atteindre 6 à 8 ans dans les pays comme la France et le Japon, depuis que les femmes ont eu accès aux progrès de la médecine (beaucoup plus rapidement que les hommes) et qu’elles maîtrisent leur fécondité. Aujourd’hui, s’il semble se stabiliser voire diminuer, c’est que les hommes bénéficient à leur tour des progrès et que les femmes ont adopté des comportements plus à risque. Les avantages biologiques innés se révèlent être de bien faibles protections face au tabac, à l’alcool ou à tout autre environnement défavorable.

L'horloge biologique, dite circadienne, règle le fonctionnement du corps des mammifères en fonction de l'alternance jour-nuit. La mécanique de cette horloge commence à être bien connue, jusqu'à ses composants génétiques. On sait que toucher à telle ou telle partie des rouages peut modifier l'affichage de l'heure. Une nouvelle pièce du puzzle vient d'être mise en évidence par des chercheurs du Salk Institute et du Scripps Research Institute de La Jolla (Californie). Il s'agit d'une protéine synchronisatrice, une sorte de chef d'orchestre, appelée REV-ERB alpha (travaux publiés dans la revue Cell).

C'est grâce à elle que le niveau d'expression de nos gènes et les protéines qu'ils produisent sont si différents à midi ou à minuit, encourageant activité ou sommeil. Et c'est à cause d'elle que nous subissons le jet lag ou que de mauvaises nuits de sommeil peuvent perturber de nombreuses fonctions comme l'appétit. Et l'on sait que ces dysfonctionnements peuvent faire le lit de certaines maladies.

«Que l'on veuille écouter la 9e Symphonie de Beethoven ou qu'il s'agisse de la symphonie des gènes dans notre corps, il faut que le son soit harmonieux et assez fort pour être entendu et avoir une action, explique Ronald Evans, l'un des signataires de ces travaux. Cette protéine REV-ERB alpha coordonne le niveau d'activité de dizaines de gènes, comme un chef d'orchestre modère ou amplifie tel ou tel pupitre d'instruments.»

En particulier, cette protéine commande le niveau des hormones que l'horloge biologique doit libérer le matin avant le réveil ou le soir avant l'endormissement. Et l'on sait que ce chef d'orchestre, s'il se prend la baguette dans le tapis, peut allonger ou raccourcir le cycle de 24 heures.

«Cette étude apporte les preuves moléculaires du rôle crucial joué par la régulation du métabolisme des lipides et des sucres comme le glucose, insiste Steve Kay, président du Scripps Research Institute. Cela ouvre de nouvelles voies potentielles pour mettre au point de nouvelles thérapies.» Et Michael Downes, qui a participé aux travaux, de renchérir: «On peut pharmacologiquement manipuler ce système. On espère ainsi pouvoir mieux intervenir sur des troubles métaboliques et des maladies liées au dérèglement de l'horloge biologique.»

Comment le paracétamol soulage-t-il la douleur? Plus de cinquante ans après sa mise sur le marché, un premier élément de réponse vient d'être apporté par des chercheurs britanniques et suédois dans la revue Nature Communications. Mieux, les scientifiques du King's College à Londres et de l'université de Lund (Suède) ont probablement identifié un récepteur majeur de la substance situé sur les fibres nerveuses de la douleur. «Ces résultats sont cohérents avec tout ce que nous savions déjà sur le mode d'action du paracétamol», souligne Claude Dubray, spécialiste du sujet au Centre d'investigation clinique de l'Inserm à Clermont-Ferrand.

Le médicament le plus populaire de France

Contrairement à l'aspirine, son grand concurrent extrait de l'écorce de saule et de peuplier, le paracétamol est un pur produit de l'industrie chimique allemande de la fin du XIXe siècle. Ses vertus antalgiques et antipyrétiques (contre la fièvre) sont démontrées par le chimiste allemand Karl Mörner dès 1889 mais, soupçonné de graves effets indésirables, il sombre rapidement dans l'oubli. Il faut attendre 1948 pour que des chimistes américains, Bernard Brodie et Julius Axelrod, le redécouvrent et l'innocentent. Dès lors, le paracétamol va connaître un vif succès. En France, où il est commercialisé depuis 1957, il est le médicament le plus vendu, loin désormais devant l'aspirine. Pourtant, jusqu'à aujourd'hui, personne n'était parvenu à identifier le mécanisme à l'origine de ses propriétés antalgiques.

Un faisceau d'expériences a néanmoins convaincu les auteurs de l'étude que la protéine TRPA1, activée par différents signaux douloureux tels que la chaleur, la pression ou certaines substances chimiques, pouvait être une bonne cible pour le paracétamol. Ils ont d'abord constaté que la sensibilité à la chaleur d'une plaque chauffante pouvait être réduite chez la souris par l'injection de paracétamol mais que ce produit restait sans effet chez des animaux génétiquement dépourvus de TRPA1.

Puis ils ont trouvé que ce n'était pas le paracétamol mais un produit issu de sa transformation dans l'organisme qui était capable de se lier et d'activer le récepteur TRPA1 chez la souris comme chez l'homme. Enfin, ils ont constaté que le phénomène se produit uniquement dans la moelle épinière, là où aboutissent les fibres nerveuses de la sensibilité, ce qui concordait avec le fait connu, depuis longtemps, que l'antalgique reste sans effet lorsqu'il est injecté localement. La localisation particulière de son action permettait également d'expliquer comment le paracétamol peut avoir un effet antalgique en activant un récepteur impliqué dans la sensibilité à la douleur. «La piste menant aux cibles probablement multiples du paracétamol s'est éclaircie lorsque l'on a compris qu'il agit de manière indirecte via des produits dérivés de son métabolisme et que ceux-ci n'apparaissent que dans certains organes dont le cerveau et la moelle épinière», précise Claude Dubray.

Développer de nouveaux antalgiques

S'il se confirme que la protéine TRPA1 est le principal responsable des effets du paracétamol, y compris chez l'homme, de nouveaux antalgiques ciblant ce récepteur pourraient voir le jour. Le tout sans les effets toxiques du paracétamol sur le foie. En effet, ce dernier est inoffensif s'il est pris à raison de moins d'un gramme toutes les six heures mais des accidents (hépatites aiguës) peuvent se produire si cette dose est dépassée, notamment chez les personnes ayant consommé de l'alcool.

Les auteurs de l'étude ont déjà commencé à explorer cette piste, partant du constat que des substances issues du cannabis pouvaient aussi calmer la douleur. Ils ont même montré dans leur travail que l'un de ces produits, qui n'agit pas sur les récepteurs typiques de la drogue dans le cerveau, pouvait activer directement le TRPA1. Son injection dans la moelle épinière de la souris a, comme le paracétamol, réduit la sensibilité des animaux à la brûlure. Au Canada, le cannabis est déjà utilisé pour traiter certaines douleurs.

Contrairement au diabète de type 1, l’insulinémie est le plus souvent dans la norme dans le diabète de type 2 (DT2), du moins au début de la maladie, avec une déficience plutôt qualitative (sécrétion d’insuline retardée, stimulation par le glucose amoindrie). S’y associe une résistance à l’insuline (diminution de l’effet de l’insuline sur les organes cibles comme le foie ou les muscles), caractéristique du DT2.

• Dans le DT2, l’objectif de l’insulinothérapie n’est donc pas de pallier l’absence de sécrétion d’insuline mais de compenser l’insulinorésistance. Même si au fil du temps, peut s’installer – mais pas toujours – une réelle insulinopénie.

• L’insuline est généralement proposée après échec d’atteinte de la valeur cible d’HbA1c au moyen d’une bithérapie ou d’une trithérapie par antidiabétiques oraux ou d’une association analogue du GLP1/metformine.

• Parfois, l’insuline peut être prescrite d’emblée en cas de syndrome insulinopénique (15 % des cas), ou de façon ponctuelle pour régler une situation de déséquilibre glycémique transitoire suite à une infection, un accident cardiovasculaire ou une intervention chirurgicale.

• L’insulinothérapie vise à normaliser la glycémie à jeun.

• L’augmentation des doses d’insuline se fait de façon progressive, jusqu’à obtenir une glycémie à jeun entre 0,80 et 1,30 g/L. La dose initiale de 10 unités doit être majorée de deux unités tous les trois jours, jusqu’à obtenir une glycémie du matin à 1,30 g/L. Cette phase de titration peut durer plusieurs semaines.

• L’autosurveillance glycémique régulière est nécessaire. Outre la titration du traitement, elle permet le dépistage des hypoglycémies et favorise l’observance.

• Une fois l’objectif de glycémie à jeun obtenu (avec une dose entre 20 et 40 unités/jour), le dosage de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) tous les trois mois permettra de vérifier la qualité de l’équilibre glycémique.

• Le recours à une insulinothérapie basale fait consensus, avec la poursuite de la metformine et éventuellement de l’agoniste du GLP1 si une perte de poids significative a été obtenue grâce à celui-ci (>5 %) ou chez les patients sous liraglutide, en prévention secondaire.

• La préférence se porte vers un analogue lent de l’insuline (Glargine 100 ou biosimilaire) plutôt que vers l’insuline NPH en raison d’un moindre risque hypoglycémique et d’une plus faible variabilité glycémique.

• L’injection est habituellement réalisée le soir.

• En cas d’échec, le choix est laissé entre l’ajout de bolus d’analogue rapide avant les repas ou d’un agoniste du GLP1.

• Les sulfamides (ou le répaglinide) et les DPP4 doivent être systématiquement arrêtés lors de la mise sous insuline, en raison du risque hypoglycémique. Leur arrêt peut être fait de façon progressive, pendant la période de titration. Dans certains cas, ils pourront être réintroduits dans un second temps.

• L’hypoglycémie (glycémie <0,7 g/L) entraîne une souffrance cérébrale et cardiovasculaire immédiate. En cas de signes évocateurs (faim, sueurs, tremblement, palpitations, étourdissements, vision trouble, maux de tête, pâleur, nervosité ou modification du comportement etc.), le patient doit prendre 15 g de glucides rapides soit trois morceaux de sucre, un verre de jus de fruit ou de soda non light, etc. S’il n’est pas en mesure de le faire lui-même, une tierce personne doit lui injecter du glucagon, suivi d’un resucrage après retour d’un niveau de conscience normal.

• En cas d’hypoglycémie, la dose d’insuline doit être immédiatement diminuée de quatre unités.

• En cas de grossesse chez une diabétique de type 2, l’arrêt des antidiabétiques oraux et des analogues du GLP1 est impératif et une insulinothérapie doit être initiée, le plus souvent sous la forme d’un schéma basal bolus. Un suivi strict des glycémies capillaires s’impose, car les modifications de l’insulinorésistance au cours de la grossesse augmentent beaucoup au second et au troisième trimestre, pour chuter immédiatement après l’accouchement.